Oyasumi Sex zeigt abwechselnd die Sichtweise der Geschwister Akira und Yui, die eine normale und friedliche Beziehung zueinander haben. Als sich ihre Eltern allerdings scheiden lassen, ist die damals noch junge und kleine Yui am Boden zerstört und klammert sich umso mehr an ihren Bruder, der beschlossen hat, sich liebevoll um sie zu kümmern. Doch im Laufe der Jahre wird Yui älter, größer und bringt nun gewisse Vorzüge zum Vorschein, aufgrund derer sich langsam unzüchtige Gedanken in Akiras Kopf ausbreiten und es für ihn von Tag zu Tag immer schwerer wird, seine Gelüste zu kontrollieren. Wo anfänglich Fürsorge und Liebe war, ist nun nur noch sexuelle Begierde.
